廈大研發(fā)出“辟谷精”

能激活“魔法蛋白”治病延壽

聽不懂也沒關(guān)系

聽日報(bào)君慢慢解釋

AMPK是人體的“魔法蛋白”

激活它能降低脂肪合成

促進(jìn)脂肪燃燒，減輕慢性炎癥

延長壽命

如果能弄清楚AMPK是怎么被激活的

并研制出激活的藥物

就等于拿到長壽健康的鑰匙

這一成果發(fā)表在昨晚上線的

《自然·代謝》雜志

它是頂級科學(xué)雜志《自然》的子刊

下面一一為大家揭秘

要理解林圣彩團(tuán)隊(duì)的這一成果，要從AMPK說起。

AMPK的大名是“單磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶”?？茖W(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它的偉大功績:它是細(xì)胞中維持代謝平衡的關(guān)鍵。

林圣彩說，所有生命體的代謝就是營養(yǎng)物質(zhì)和能量的相互轉(zhuǎn)換，這個轉(zhuǎn)換要處于一個平衡狀態(tài)，才能維持生存和生命活動和健康。

具體是這樣:人類能量的來源是每天吃進(jìn)去的營養(yǎng)物質(zhì)，這些葡萄糖、脂肪等的分解，被稱為分解代謝。同時，機(jī)體也會把多出來的糖轉(zhuǎn)化為脂肪，連同多出來的脂肪一道儲存起來，這就是合成代謝，合成代謝是消耗能量的。

然而，我們不可能無時無刻地吃東西，因此，我們的機(jī)體和機(jī)體里的細(xì)胞會經(jīng)常“饑餓”，當(dāng)它餓的時候，它就得“充電”，這時該AMPK上場了——AMPK會被激活，關(guān)閉合成代謝，激活分解代謝，以補(bǔ)充能量和減少能量消耗。

也就是說，AMPK是人體代謝平衡的關(guān)鍵分子——如果調(diào)控異常，細(xì)胞饑餓時，無法及時給自己“充電”，人體“天平”就會失控，導(dǎo)致疾病產(chǎn)生，這也是術(shù)語所說的“代謝紊亂”。還有，饑餓似乎是自然界賦予生命一個必需的環(huán)節(jié)，盡管其中的奧秘還尚未清楚。

代謝紊亂有啥后果？代謝紊亂是導(dǎo)致包括脂肪肝、糖尿病、癌癥等代謝性疾病的罪魁禍?zhǔn)?。林圣彩說，生活越來越好，營養(yǎng)物質(zhì)攝入越來越過剩，過剩到AMPK越來越?jīng)]機(jī)會被激活，或者其激活的分解代謝不足以消耗掉過度攝入的營養(yǎng)物質(zhì)，這就使得代謝性疾病變得越來越普遍，肥胖癥已經(jīng)被稱為一種流行病。

這也是AMPK被稱為人體“魔法蛋白”的原因——它能夠幫助身體管理營養(yǎng)信號，使身體控制健康的生理節(jié)奏，從而長壽。此外，人們還發(fā)現(xiàn)AMPK的激活會增加自噬等抵抗衰老的途徑，所以激活A(yù)MPK也是一條“抗衰老”的路徑。

因此，如果能弄清楚AMPK是怎么被激活的，并研制出激活的藥物，就等于拿到長壽健康的鑰匙。此次林圣彩和鄧賢明團(tuán)隊(duì)就是在這方面取得突破，即開發(fā)了“辟谷精”。

在意識到AMPK的激活劑是健康長壽“鑰匙”后，過去三十多年，無數(shù)的藥物研發(fā)公司前赴后繼地投入大量的人力物力去尋找AMPK激活劑。但是，他們都是基于AMPK經(jīng)典理論，即認(rèn)為要通過升高細(xì)胞的AMP水平激活A(yù)MPK，即“能量信號”。

“能量信號”的AMPK激活通路有啥弊??？科學(xué)家說，它需要抑制線粒體（相當(dāng)于發(fā)電站）等重要的產(chǎn)生能量的場所和途徑，也就必然造成嚴(yán)重的毒性（有許多線粒體抑制劑都有劇毒，例如百草枯）。此外，直接靶向AMPK，無差別地激活細(xì)胞中所有的AMPK，則往往引起意想不到的副作用，例如心肌肥大。

而廈大團(tuán)隊(duì)通過“林通路信號”——這種精密而靈敏的調(diào)節(jié)AMPK的方式設(shè)計(jì)AMPK的激活劑，將有可能模仿生理?xiàng)l件下，激活A(yù)MPK并行使許多有益的功效的場景，解決經(jīng)典途徑解決不了的問題。

在此基礎(chǔ)上，林圣彩團(tuán)隊(duì)同擅長藥物開發(fā)的鄧賢明團(tuán)隊(duì)合作，在龐大的藥物庫中篩選到了“辟谷精”，它是“林通路”中AMPK被激活的靶點(diǎn)——能夠感知葡萄糖的醛縮酶（ALDO）的抑制劑。

也就是說，“辟谷精”可以通過抑制醛縮酶，從而自認(rèn)為細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)，啟動AMPK激活的程序，從而起到降糖、緩解脂肪肝、延長壽命等作用。

為什么將這種AMPK激活劑取名“辟谷精”？林圣彩解釋說:廈大團(tuán)隊(duì)的AMPK激活劑，創(chuàng)造了吃飽喝足下的辟谷情形——它阻止醛縮酶（ALDO）接觸到葡萄糖，即便在吃飽喝足狀態(tài)下機(jī)體也能假裝饑餓，從而激活A(yù)MPK。

而且，不同于傳統(tǒng)途徑，“林通路”僅引起細(xì)胞內(nèi)一小部分的AMPK的激活，避免了經(jīng)典途徑無差別地激活A(yù)MPK帶來的副作用。

不僅如此，與糖尿病“神藥”二甲雙胍相比，“辟谷精”不局限于肝臟和腸道，而是能夠進(jìn)入包括肌肉、脂肪乃至免疫細(xì)胞等多個組織和器官中，從而能夠達(dá)到比二甲雙胍更為廣泛的效果，這將是糖尿病人的福音。

關(guān)于“二甲雙胍”的更多信息

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林圣彩團(tuán)隊(duì)在小鼠，大鼠以及秀麗隱桿線蟲模式動物上檢驗(yàn)了“辟谷精”通過AMPK行使的生理功能。

他們發(fā)現(xiàn)，在模擬營養(yǎng)過剩的高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和大鼠中，“辟谷精”能夠顯著地減肥、降低血糖、緩解脂肪肝和胰島素抵抗，而后者是糖尿病的重要表型之一。而在肝臟或肌肉中去除AMPK基因，“辟谷精”則無效，說明了“辟谷精”通過AMPK行使功能。

更重要的是，“辟谷精”通過激活A(yù)MPK，顯著延長了線蟲的壽命，且體內(nèi)的長壽相關(guān)代謝物NAD+水平和線粒體數(shù)量、功能也顯著提升，這充分體現(xiàn)了“辟谷精”促進(jìn)健康長壽的功效。

為了最終確定“辟谷精”通過“林通路”激活A(yù)MPK可能具有的安全性，他們花費(fèi)了將近五年的時間，給小鼠長期喂飼“辟谷精”，長期跟蹤這些小鼠的生理表征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，喂飼一年“辟谷精”（相當(dāng)于正常小鼠壽命的一半時間），顯著提升小鼠的壽命（延長7.5%壽命）。

他們還觀察到，給藥小鼠的肌肉力量和運(yùn)動能力得到了顯著提高。肌肉力量和運(yùn)動能力都是衰老的重要指標(biāo)之一，這也表明“辟谷精”在延長了小鼠的壽命的同時，也延緩了小鼠的衰老。

林圣彩團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞和機(jī)體內(nèi)AMPK激活機(jī)制領(lǐng)域，已經(jīng)深耕十余年，他們發(fā)現(xiàn)AMPK通過感知葡萄糖本身的水平，而不是其釋放的能量而被激活的機(jī)理，這一機(jī)理被命名為“林通路”。

AMPK是在營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足的時候被激活的，而營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足的標(biāo)志就是機(jī)體葡萄糖水平的下降——比如過度饑餓引起的血糖降低。傳統(tǒng)的理論把葡萄糖看作一種“能量信號”，它的下降將引起細(xì)胞內(nèi)的能量分子——三磷酸腺苷（ATP）含量的下降，進(jìn)而引起另一種代表低能量狀態(tài)的分子——AMP（單磷酸腺苷）水平的上升，后者可以作為AMPK的激活劑直接激活A(yù)MPK。

不過，林圣彩的研究發(fā)現(xiàn)，這一過程根本沒有AMP什么事——AMPK能夠在ATP水平下降之前就被激活，及時補(bǔ)充了潛在ATP的不足，是一條全新的、完全建立在實(shí)際的生理情況上的通路。

林圣彩把自己的發(fā)現(xiàn)總結(jié)為一種“狀態(tài)信號”，即“林通路信號”，以區(qū)別于傳統(tǒng)的“能量信號”。

“林通路信號”認(rèn)為

葡萄糖的高與低本身就是一種“狀態(tài)”，可以引起一系列生理生化反應(yīng)。葡萄糖水平對機(jī)體代謝的調(diào)節(jié)不需要“繞道”能量水平，而是可以直接地被感知，進(jìn)而讓細(xì)胞感受到“富足”， 啟動合成代謝；而葡萄糖水平下降時，細(xì)胞感知到“貧窮”，關(guān)閉合成代謝。

“辟谷精”通過“林通路”激活A(yù)MPK的模式圖。該圖示意，“Aldometanib”，即“辟谷精”，通過抑制醛縮酶（ALDO）結(jié)合葡萄糖代謝物FBP（果糖-1，6-二磷酸），從而自認(rèn)為細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)，啟動了AMPK激活的程序，從而起了降糖、緩解脂肪肝、延長壽命等益處。

目前，林圣彩團(tuán)隊(duì)

正緊鑼密鼓地開展“辟谷精”的臨床前研究

希望早日將“辟谷精”投入到臨床使用

廈門日報(bào)社新媒體中心出品

記者：佘崢 圖片由受訪者提供 視頻剪輯：楊進(jìn)福

編輯：林聿晶 值班主任：蔡萍萍

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