廈大研發(fā)出“辟谷精”
能激活“魔法蛋白”治病延壽
聽(tīng)不懂也沒(méi)關(guān)系
聽(tīng)日?qǐng)?bào)君慢慢解釋
“辟谷精”是廈大團(tuán)隊(duì)研發(fā)的AMPK激活劑，是一種模擬辟谷的藥物，創(chuàng)造了吃飽喝足下的辟谷情形，即便在吃飽喝足狀態(tài)下機(jī)體里的細(xì)胞也能假裝饑餓，從而激活A(yù)MPK，改善眾多的狀況，包括慢性炎癥、糖尿病、肥胖、心血管等疾病。
▲“辟谷精”實(shí)現(xiàn)吃飽喝足后的“辟谷”，人們有望更容易地降糖降脂。圖為脂肪細(xì)胞示意圖。（來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)）
AMPK的大名是“單磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶”，堪稱(chēng)人體“魔法蛋白”，它是細(xì)胞中的維持代謝平衡的關(guān)鍵，代謝平衡失控將導(dǎo)致代謝紊亂，產(chǎn)生脂肪肝、糖尿病、癌癥等代謝性疾病。
“辟谷精”的化學(xué)結(jié)構(gòu)（制圖/張平原）
AMPK是人體的“魔法蛋白”
激活它能降低脂肪合成
促進(jìn)脂肪燃燒，減輕慢性炎癥
延長(zhǎng)壽命
如果能弄清楚AMPK是怎么被激活的
并研制出激活的藥物
就等于拿到長(zhǎng)壽健康的鑰匙
廈門(mén)大學(xué)林圣彩院士和鄧賢明教授合作，用了六年時(shí)間開(kāi)發(fā)不同于以往眾多制藥大廠(chǎng)研發(fā)思路的AMPK的激活劑——“Aldometanib”（意譯“辟谷精”）。
目前林圣彩團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在小鼠等動(dòng)物上檢驗(yàn)“辟谷精”作用。一旦“辟谷精”投用，降糖、緩解脂肪肝、延長(zhǎng)壽命等可能也不太難了，實(shí)現(xiàn)吃飽喝足后的“辟谷”。
這一成果發(fā)表在昨晚上線(xiàn)的
《自然·代謝》雜志
它是頂級(jí)科學(xué)雜志《自然》的子刊
下面一一為大家揭秘
為何AMPK
這么有“魔法”？
要理解林圣彩團(tuán)隊(duì)的這一成果，要從AMPK說(shuō)起。
AMPK的大名是“單磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶”。科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它的偉大功績(jī):它是細(xì)胞中維持代謝平衡的關(guān)鍵。
林圣彩說(shuō)，所有生命體的代謝就是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量的相互轉(zhuǎn)換，這個(gè)轉(zhuǎn)換要處于一個(gè)平衡狀態(tài)，才能維持生存和生命活動(dòng)和健康。
具體是這樣:人類(lèi)能量的來(lái)源是每天吃進(jìn)去的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這些葡萄糖、脂肪等的分解，被稱(chēng)為分解代謝。同時(shí)，機(jī)體也會(huì)把多出來(lái)的糖轉(zhuǎn)化為脂肪，連同多出來(lái)的脂肪一道儲(chǔ)存起來(lái)，這就是合成代謝，合成代謝是消耗能量的。
然而，我們不可能無(wú)時(shí)無(wú)刻地吃東西，因此，我們的機(jī)體和機(jī)體里的細(xì)胞會(huì)經(jīng)?！梆囸I”，當(dāng)它餓的時(shí)候，它就得“充電”，這時(shí)該AMPK上場(chǎng)了——AMPK會(huì)被激活，關(guān)閉合成代謝，激活分解代謝，以補(bǔ)充能量和減少能量消耗。
也就是說(shuō)，AMPK是人體代謝平衡的關(guān)鍵分子——如果調(diào)控異常，細(xì)胞饑餓時(shí)，無(wú)法及時(shí)給自己“充電”，人體“天平”就會(huì)失控，導(dǎo)致疾病產(chǎn)生，這也是術(shù)語(yǔ)所說(shuō)的“代謝紊亂”。還有，饑餓似乎是自然界賦予生命一個(gè)必需的環(huán)節(jié)，盡管其中的奧秘還尚未清楚。
代謝紊亂有啥后果？代謝紊亂是導(dǎo)致包括脂肪肝、糖尿病、癌癥等代謝性疾病的罪魁禍?zhǔn)?。林圣彩說(shuō)，生活越來(lái)越好，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入越來(lái)越過(guò)剩，過(guò)剩到AMPK越來(lái)越?jīng)]機(jī)會(huì)被激活，或者其激活的分解代謝不足以消耗掉過(guò)度攝入的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這就使得代謝性疾病變得越來(lái)越普遍，肥胖癥已經(jīng)被稱(chēng)為一種流行病。
這也是AMPK被稱(chēng)為人體“魔法蛋白”的原因——它能夠幫助身體管理營(yíng)養(yǎng)信號(hào)，使身體控制健康的生理節(jié)奏，從而長(zhǎng)壽。此外，人們還發(fā)現(xiàn)AMPK的激活會(huì)增加自噬等抵抗衰老的途徑，所以激活A(yù)MPK也是一條“抗衰老”的路徑。
因此，如果能弄清楚AMPK是怎么被激活的，并研制出激活的藥物，就等于拿到長(zhǎng)壽健康的鑰匙。此次林圣彩和鄧賢明團(tuán)隊(duì)就是在這方面取得突破，即開(kāi)發(fā)了“辟谷精”。
為何“辟谷精”
能治病能延壽？
在意識(shí)到AMPK的激活劑是健康長(zhǎng)壽“鑰匙”后，過(guò)去三十多年，無(wú)數(shù)的藥物研發(fā)公司前赴后繼地投入大量的人力物力去尋找AMPK激活劑。但是，他們都是基于AMPK經(jīng)典理論，即認(rèn)為要通過(guò)升高細(xì)胞的AMP水平激活A(yù)MPK，即“能量信號(hào)”。
“能量信號(hào)”的AMPK激活通路有啥弊??？科學(xué)家說(shuō)，它需要抑制線(xiàn)粒體（相當(dāng)于發(fā)電站）等重要的產(chǎn)生能量的場(chǎng)所和途徑，也就必然造成嚴(yán)重的毒性（有許多線(xiàn)粒體抑制劑都有劇毒，例如百草枯）。此外，直接靶向AMPK，無(wú)差別地激活細(xì)胞中所有的AMPK，則往往引起意想不到的副作用，例如心肌肥大。
而廈大團(tuán)隊(duì)通過(guò)“林通路信號(hào)”——這種精密而靈敏的調(diào)節(jié)AMPK的方式設(shè)計(jì)AMPK的激活劑，將有可能模仿生理?xiàng)l件下，激活A(yù)MPK并行使許多有益的功效的場(chǎng)景，解決經(jīng)典途徑解決不了的問(wèn)題。
在此基礎(chǔ)上，林圣彩團(tuán)隊(duì)同擅長(zhǎng)藥物開(kāi)發(fā)的鄧賢明團(tuán)隊(duì)合作，在龐大的藥物庫(kù)中篩選到了“辟谷精”，它是“林通路”中AMPK被激活的靶點(diǎn)——能夠感知葡萄糖的醛縮酶（ALDO）的抑制劑。
也就是說(shuō)，“辟谷精”可以通過(guò)抑制醛縮酶，從而自認(rèn)為細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)，啟動(dòng)AMPK激活的程序，從而起到降糖、緩解脂肪肝、延長(zhǎng)壽命等作用。
為什么將這種AMPK激活劑取名“辟谷精”？林圣彩解釋說(shuō):廈大團(tuán)隊(duì)的AMPK激活劑，創(chuàng)造了吃飽喝足下的辟谷情形——它阻止醛縮酶（ALDO）接觸到葡萄糖，即便在吃飽喝足狀態(tài)下機(jī)體也能假裝饑餓，從而激活A(yù)MPK。
而且，不同于傳統(tǒng)途徑，“林通路”僅引起細(xì)胞內(nèi)一小部分的AMPK的激活，避免了經(jīng)典途徑無(wú)差別地激活A(yù)MPK帶來(lái)的副作用。
不僅如此，與糖尿病“神藥”二甲雙胍相比，“辟谷精”不局限于肝臟和腸道，而是能夠進(jìn)入包括肌肉、脂肪乃至免疫細(xì)胞等多個(gè)組織和器官中，從而能夠達(dá)到比二甲雙胍更為廣泛的效果，這將是糖尿病人的福音。
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林圣彩團(tuán)隊(duì)在小鼠，大鼠以及秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)模式動(dòng)物上檢驗(yàn)了“辟谷精”通過(guò)AMPK行使的生理功能。
他們發(fā)現(xiàn)，在模擬營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩的高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和大鼠中，“辟谷精”能夠顯著地減肥、降低血糖、緩解脂肪肝和胰島素抵抗，而后者是糖尿病的重要表型之一。而在肝臟或肌肉中去除AMPK基因，“辟谷精”則無(wú)效，說(shuō)明了“辟谷精”通過(guò)AMPK行使功能。
更重要的是，“辟谷精”通過(guò)激活A(yù)MPK，顯著延長(zhǎng)了線(xiàn)蟲(chóng)的壽命，且體內(nèi)的長(zhǎng)壽相關(guān)代謝物NAD+水平和線(xiàn)粒體數(shù)量、功能也顯著提升，這充分體現(xiàn)了“辟谷精”促進(jìn)健康長(zhǎng)壽的功效。
為了最終確定“辟谷精”通過(guò)“林通路”激活A(yù)MPK可能具有的安全性，他們花費(fèi)了將近五年的時(shí)間，給小鼠長(zhǎng)期喂飼“辟谷精”，長(zhǎng)期跟蹤這些小鼠的生理表征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，喂飼一年“辟谷精”（相當(dāng)于正常小鼠壽命的一半時(shí)間），顯著提升小鼠的壽命（延長(zhǎng)7.5%壽命）。
他們還觀(guān)察到，給藥小鼠的肌肉力量和運(yùn)動(dòng)能力得到了顯著提高。肌肉力量和運(yùn)動(dòng)能力都是衰老的重要指標(biāo)之一，這也表明“辟谷精”在延長(zhǎng)了小鼠的壽命的同時(shí)，也延緩了小鼠的衰老。
林圣彩團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞和機(jī)體內(nèi)AMPK激活機(jī)制領(lǐng)域，已經(jīng)深耕十余年，他們發(fā)現(xiàn)AMPK通過(guò)感知葡萄糖本身的水平，而不是其釋放的能量而被激活的機(jī)理，這一機(jī)理被命名為“林通路”。
AMPK是在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入不足的時(shí)候被激活的，而營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入不足的標(biāo)志就是機(jī)體葡萄糖水平的下降——比如過(guò)度饑餓引起的血糖降低。傳統(tǒng)的理論把葡萄糖看作一種“能量信號(hào)”，它的下降將引起細(xì)胞內(nèi)的能量分子——三磷酸腺苷（ATP）含量的下降，進(jìn)而引起另一種代表低能量狀態(tài)的分子——AMP（單磷酸腺苷）水平的上升，后者可以作為AMPK的激活劑直接激活A(yù)MPK。
不過(guò)，林圣彩的研究發(fā)現(xiàn)，這一過(guò)程根本沒(méi)有AMP什么事——AMPK能夠在ATP水平下降之前就被激活，及時(shí)補(bǔ)充了潛在ATP的不足，是一條全新的、完全建立在實(shí)際的生理情況上的通路。
林圣彩把自己的發(fā)現(xiàn)總結(jié)為一種“狀態(tài)信號(hào)”，即“林通路信號(hào)”，以區(qū)別于傳統(tǒng)的“能量信號(hào)”。
葡萄糖的高與低本身就是一種“狀態(tài)”，可以引起一系列生理生化反應(yīng)。葡萄糖水平對(duì)機(jī)體代謝的調(diào)節(jié)不需要“繞道”能量水平，而是可以直接地被感知，進(jìn)而讓細(xì)胞感受到“富足”， 啟動(dòng)合成代謝；而葡萄糖水平下降時(shí)，細(xì)胞感知到“貧窮”，關(guān)閉合成代謝。
“辟谷精”通過(guò)“林通路”激活A(yù)MPK的模式圖。該圖示意，“Aldometanib”，即“辟谷精”，通過(guò)抑制醛縮酶（ALDO）結(jié)合葡萄糖代謝物FBP（果糖-1，6-二磷酸），從而自認(rèn)為細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)，啟動(dòng)了AMPK激活的程序，從而起了降糖、緩解脂肪肝、延長(zhǎng)壽命等益處。
目前，林圣彩團(tuán)隊(duì)
正緊鑼密鼓地開(kāi)展“辟谷精”的臨床前研究
希望早日將“辟谷精”投入到臨床使用
廈門(mén)日?qǐng)?bào)社新媒體中心出品
記者：佘崢 圖片由受訪(fǎng)者提供 視頻剪輯：楊進(jìn)福
編輯：林聿晶 值班主任：蔡萍萍
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